Minden gyógyszer lényege a biológiai aktivitás, amit a gyógyszer hatóanyaga – lényegében ez maga a gyógyszer – fejt ki a célszervezetben. A hatóanyag-innovációk túlnyomó többsége a humán gyógyászat eszköztárának bővítését célozza, de a mezőgazdasági ágazatokban, az állat- és növényorvoslásban alkalmazott szerek is ide sorolhatóak.
A hatóanyagok elsődleges forrása a természet
Nagyon hosszú múltja van annak, hogy az élő szervezetekben szintetizált molekulák egy adott betegség gyógyítására hasznosulnak. A lényeget illetően nincs különbség, akár egy csésze kamillateát helyezünk az asztalra, akár a multinacionális gyógyszergyártó cég termékét vásároljuk meg a patikában. Jelentős részük mindmáig természetes (növényi) vagy módosított molekula – a szintetikus gyógyszerek előállítása csupán a 19. század vége felé kezdődött el. Világszerte kb. 70 000 növényfajból készítenek kivonatokat; amennyiben a kivonatkészítés és a hatóanyag felhasználása szabályozott módon (standard) történik, akkor a rendszeresen használt forrásnövények száma kb. 5 000. Önmagában ez a kisebb hányad is nagyszámú és sokféle hatóanyag-féleséget ad.
Eddig például a kamillából 152, az orvosi zsályából 391, a piros gyűszűvirágból 129 anyagféleséget írtak le. A leírt hatóanyagoktól, természetesen átfedésekkel, sokféle biológiai aktivitás várható (kamilla: 547, orvosi zsálya: 749, piros gyűszűvirág: 323). A ténylegesen megvalósuló gyakorlat részben a hagyomány, részben a folyamatosan zajló kutatás függvénye. Mindhárom hagyományos növényi gyógyszer, alkalmazásuk az évszázadok során felhalmozódott tapasztalatok alapján történik. A kamillavirág egy, már ismert vegyületére, az apigeninre vonatkozó orvosi-gyógyszertani közlemények száma az utóbbi években ugrásszerűen megnőtt. A hagyományt innováció követte, felismerték az apigenin rákterápiás jelentőségét.
Távlatokban mindenképpen a Föld flórája marad a gyógyszerfejlesztés alapvető háttértára
Gyógynövényeink többségéről – a fajok botanikai leírásán és rendszertani besorolásukon túl – csak annyit tudhatunk, hogy valahol, valamikor, valahogyan sor került gyógyászati alkalmazásukra. Okunk van mindegyikükre vonatkoztatni a kiragadott 3 növényről állított adatokat? Igen, hiszen a gyógyhatású anyagok, amelyek elméletilegalkalmazhatóak gyógyszerként, nagyjából azonos arányban vannak jelen a már leírt fajokban. A konklúzió nem az, hogy ennyi valóban hasznosítható gyógyszer előállítása várható, hiszen az in vitro (laboratóriumban, sejttenyészeteken) vagy in vivo (állatkísérletben) mért biológiai aktivitás csak az első lépés a törzskönyvezhető gyógyszer felé. Egyesek különféle korlátok miatt bizonyulnak alkalmatlannak, (pl. várható kockázatos mellékhatások), vagy egyszerűen nem elég erős alternatívák ahhoz, hogy érdemes legyen a fejlesztésükbe nagyobb összegeket befektetni.
Távlatokban mindenképpen a Föld flórája marad a gyógyszerfejlesztés alapvető háttértára. Erről nem mondhat le sem az emberiség, sem az egyes nemzetek, hiszen egy adott terület növényvilága elsődlegesen az adott nemzet javait képezi.
Az első lépés
Még nem innováció, hanem nélkülözhetetlen alapkutatás: leltár készítése a hatóanyagot szintetizáló fajokról és magukról az anyagokról. A következő fokozatban kétfelé ágazik a tennivalókat megszabó algoritmus-sorozat: az egyik útvonal a gyógyszerfejlesztésé, a másik útvonalon biztosítanunk kell a szükséges növényi anyagokat.
Az apigenin esetében viszonylag könnyű a gyógyszergyárak igényeit kiszolgálni: nálunk elég sok kamilla terem, a termesztés céljára vannak magas apigenin tartalmú fajták. A vadon termőknél a rendszeres hatóanyag-elemzést az egyes anyagféleségekben gazdagabb állományok in situ és ex situ megőrzése követi. Egy-egy lokalitásuk kiemelkedő kémiai-diverzitású „forrópont” lehet, létezésükről rendszeres kutatómunka híján csak ritkán szerezhetünk tudomást.
Az in situ és ex situ megőrzés a háttérkészlet fenntartását jelenti, ezen alapulhat a megfelelő mennyiségű szaporítóanyag biztosítása. Miért is, ha a kereslet igazából nincs meg rá, hiszen még nem indult be a gyártás? A 90-es években rák gyógyítására törzskönyvezett Paclitaxel története során a kutatásokat hosszabb időre le kellett állítani, mert a taxol olyan alacsony szinten volt jelen a növényben, hogy csupán a kísérletek folytatásához meg kellett volna tizedelni a teljes észak-amerikai állományt.
Minden lépést úgy kell megterveznünk, hogy a vadontermő fajok kihalási rátája nem növekedhet
A második lépés
Technológiai fejlesztés, mind a magtermesztés, mind a vegetatív szaporítás vonatkozásában. Kiemelt hatóanyagforrások esetében a mikroszaporítással előállított háttérállományokat is létre lehet hozni, mindezt folyamatos megtérüléselemzés egészíti ki. Nélkülözhetetlen a résztvevő gazdaságok hálózatszerű összefogása, amely egy adott fejlesztési fázist követően biztosítja a gyors reagálást a hirtelen megugró szaporítóanyag-keresletre. Közben minden lépést úgy kell megterveznünk, hogy a vadontermő fajok kihalási rátája (sem helyben, sem összességében) nem növekedhet, ami az új genetikai és alkalmazott genetikai (biotechnológiai) módszerek segítségével lehetséges. A hagyományos nemesítési technológia alkalmazása túlságosan időigényes, mesterséges fölgyorsítása pedig azzal a veszéllyel jár, hogy más, nem közvetlenül a hatóanyagot meghatározó, de hasznos allélek (rezisztenciatényezők, adaptivitást biztosítók) kiszelektálódnak a genomokból. A kézben tartott állományokat tehát folyamatosan monitorozni kell, rögzíteni a lényeges allélek, genetikai markerek jelenlétét. A hagyományos nemesítés is megtartható (és megtartandó), minden olyan eszközzel (pl. drónfelvételek, a vizuális fenotipizálást segítő algoritmusok, a beltartalom értékelése mobil analitikai eszköztárral), amely gyorsítja és szabványosítja is a folyamatot. A szaporodási ciklusok jobb kézben tartásáról van szó abban a módszeregyüttesben, amit „nagy áteresztőképességű fenotipizálásnak” (high-throughput phenotyping) neveznek. Így az előny abban is megmutatkozik, hogy a faj kihalási rátája nem növekedik (sőt, hatékony in situ módszerekkel még mérséklődik is), és a termesztésbe vont állományok genetikai diverzitása sem csökken lényegesen.
A daganatos betegségek terápiája mellett kiemelt cél a következőkre szánt új hatóanyagok innovációja:
– a metabolikus szindróma (cukorbetegség, magas vérnyomás, magas vérzsírszint);
– a multirezisztens kórokozók okozta fertőző betegségek;
– mozgásszervi, elsősorban gyulladásos folyamatok;
– a központi idegrendszer degeneratív betegségei, demencia.
A Pannon Breeding keretében a növényfajok kiválasztása során alapvető szempontunk volt, hogy a növény mindenkor komplex ökológiai szolgáltatást nyújt: évelő és rövid élettartamú (kétéves), lágy szárú és fás szárú, őshonos és behozott, veszélyeztetett és gyakori vadontermő, tág és szűk ökológiai tűrőképességű került beállításra. Fő hatóanyagként a hatóanyagtörzsek mindegyike képviseletet kapott. Kidolgoztuk a kiválasztott fajok in vitro mikroszaporításának technológiáját, majd a szabadföldi termőterületen közülük 8 fajt helyeztünk mikroparcellákba. A majdani ipari hasznosítás érdekében történő újabb fejlesztési lépésekhez a lándzsás útifű, a közönséges orbáncfű, az orvosi zsálya, a fekete nadálytő és a festő csülleng bizonyult alkalmazhatónak.
Egy új terápiás cél megközelítésére gyorsan és nagy mennyiségben előállítható növényi alapanyagra lehet szükség. Ehhez a vázolt modell alapján a jövőben jól alkalmazható-módosítható megőrzési-termesztési szisztémát érdemes megvalósítanunk.
SZERZŐ: LÁSZLÓ-BENCSIK ÁBEL,
PANNON BREEDING, HATÓANYAGCSOPORT
